The Lancet: 乙型肝炎病毒核心抑制剂ABI-H0731的安全性，药代动力学和抗病毒作用

背景: 正在探索具有针对乙型肝炎病毒(HBV)感染的新作用机制的疗法，目的是在无需终身治疗的情况下实现功能性治愈(持续的脱发反应)。

实验方法: 我们旨在评估HBV核心蛋白的研究抑制剂ABI-H0731的药代动力学，安全性和抗病毒活性。

实验方法: 此阶段1，随机，安慰剂对照研究分为两个部分。在第1部分中，在新西兰的一个临床研究中心(每剂量组八名参与者)随机分配(3：1)年龄在18-65岁之间的无乙型肝炎的健康成人接受单次口服ABI-H0731(100，300 ，600或1000毫克)或匹配的安慰剂，或每天一次或每天两次的ABI-H0731 800毫克或匹配的安慰剂，持续7天。在第2部分中，将新西兰，澳大利亚，英国，香港，台湾和韩国的临床研究中心内年龄在18-65岁的成年人中患有慢性HBV(每剂量组12名参与者)的患者随机分配(5：1)每天一次接受ABI-H0731(100、200、300或400毫克)或匹配的安慰剂，持续28天。在第2部分中 4 IU / mL(HBeAg阳性)或2×10 3 IU / mL(HBeAg阴性)且血清丙氨酸氨基转移酶浓度低于正常上限的7倍。这两个部分均使用简单的随机化方法，研究参与者，现场人员和研究监测仪均根据治疗分配进行了掩盖。主要研究目标是在健康志愿者和慢性HBV感染参与者中对ABI-H0731进行剂量相关的安全性和耐受性，并在所有接受治疗的参与者中进行评估。关键的二级评估包括药代动力学分析和病毒学应答。

实验结果: 在2016年11月16日至2017年1月27日之间，有79名健康志愿者中的48名[61%]参加了第1部分的单次递增或多次递增剂量阶段。69名HBV感染参与者中有38人[55%]在2017年6月15日至2018年3月15日期间参加了第2部分。所有不良事件均为非特异性事件，轻度或中度强度，但单剂量HBV感染的受试者给予400毫克剂量，严重(3级)斑丘疹并终止治疗。总体而言，在接受ABI-H0731的74名参与者中，任何等级中最常见的不良事件是头痛(11 [15%])，流感样疾病(7 [9%])和头晕(6 [8%]) ; 被认为与治疗有关的最常见不良事件是皮疹(四[5%])和头晕(三[4%])。 max)在2·50–4·17小时内;平均血浆半衰期(t 1/2)为23·5–28·4 h。在第2部分中，从基线开始，平均最大HBV DNA下降量在100 mg剂量组中为1·7 log 10 IU / mL，在200 mg剂量组中为2·1 log 10 IU / mL，在2·8 log 10 IU / mL中 300毫克剂量组中的毫升。在所有剂量组中，血清HBV RNA下降与HBV DNA下降相关。

结论: 在慢性乙型肝炎患者中，最高剂量为300 mg的ABI-H0731没有观察到任何治疗性不良事件的发生。ABI-H0731被迅速吸收，并且血浆半衰期支持每日一次。血清HBV DNA和RNA浓度的剂量依赖性降低与所提出的作用机制一致。

原始出处: Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial

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